只是场误会?,重磅成果“青蒿素治糖尿病”被泼冷水

这次的扩大协议是我们自2015年起与genentech合作的延伸,我们期待这样的合作不断发展和扩大。2016年12月,cell曾发表过一篇糖尿病重磅成果:“诺奖得主”青蒿素能够实现α细胞向β细胞的转变,为糖尿病治疗带来了新的惊喜。2016年12月,cell曾发表过一篇糖尿病重磅成果:“诺奖得主”青蒿素能够实现α细胞向β细胞的转变,为糖尿病治疗带来了新的惊喜。由于这是首次证实,现有的药物就能实现两类细胞之间的转换,因此,引发了学界的广泛关注。

业内熟知,胰岛素的绝对和相对缺乏,以及胰高血糖素信号通路的过度活化,是导致糖尿病的两个主要原因。由胰岛β细胞产生的胰岛素促进血糖的吸收,从而降低血糖浓度;而由胰岛α细胞产生的胰高血糖素通过肝脏进行内源血糖的合成,升高血糖。

用能够分泌胰岛素的新细胞取代患者体内被破坏的β细胞是有望治愈1型糖尿病一种策略。多年来,为了实现这一点,全球各国的研究人员利用干细胞或成熟细胞尝试了多种方法。

有研究发现,当β细胞极度缺失时,α细胞能够补充胰岛素产生细胞。在这一转换过程中,表观遗传调控分子arx被鉴定为关键分子。这一结论在去年12月发表的cell论文(下图)也得到了验证。

图片来源:cell

论文的通讯作者stefan kubicek说:“arx参与调节了对α细胞功能至关重要的许多基因。先前有研究表明,敲除arx会导致α细胞转化为β细胞。然而,当时,科学家们只是在活体模式生物中观察到了这一效果,是否其它因素也影响了α细胞向β细胞的转化完全是未知的。”

图片来源:cell

为了排除这些因素,kubicek等设计了特殊的α和β细胞系,从所处环境中分离出它们后进行分析。研究证实,arx缺失足以赋予α细胞新“身份”,并不依赖于整个机体的影响。

也正是借助这些特殊的细胞系,研究人员通过测试化合物库发现,青蒿素(artemisinins)与arx缺失产生了相同的作用。此外,调查青蒿素重塑α细胞这一作用背后的分子机制发现,青蒿素结合了一个被称为gephyrin的蛋白。gephyrin能够激活细胞信号的主要开关——gaba受体,随后,无数的生物化学反应发生变化,导致了胰岛素的产生。

除了细胞系实验,青蒿素也在模式生物中展现了这一效果。青蒿素给药的糖尿病斑马鱼、小鼠以及大鼠β细胞量增加了,且血糖内稳态有所改善。由于青蒿素在鱼类、啮齿动物和人类中的分子靶点非常相似,因此,研究者们认为,青蒿素对α细胞的作用也可能在人类中发生。

2泼冷水!新成果“驳斥”cell论文

上述的“新惊喜”、青蒿素的“诺奖名气”,以及全球糖尿病公共卫生问题的严重性,让大家对于“用青蒿素来治疗糖尿病”充满了期待。

正是看到cell发表的论文,美国加州大学戴维斯分校的mark huising博士和他的团队立刻配备了精确的、用以捕获α-to-β细胞转换过程的工具,希望能够重复论文中振奋人心的结果。

mark huising博士的主要研究方向是胰岛生物学和糖尿病、β细胞分化的转录控制以及胰岛细胞身份的可塑性。他也是cell metabolism上这篇论文的通讯作者。

图片来源:cell metabolism

研究中,他们利用来自小鼠的胰岛,在用蒿甲醚(artemether,cell论文中使用的2种青蒿素中的1种)进行了约4个月的实验后,研究得出了以下4点发现:1)蒿甲醚不会诱导α细胞向β细胞的分化转化(transdifferentiation);2)高剂量的蒿甲醚能够在不诱导死亡的情况下使胰岛细胞去分化(dedifferentiate,指分化细胞失去特有的结构和功能变为具有未分化细胞特性的过程);3)蒿甲醚不仅抑制arx和gcg,也抑制了ins2的表达(>100-fold);4)蒿甲醚抑制了葡萄糖摄取,阻止了胰岛素分泌。

an isolated pancreatic islet from beta cells in the islets that make insulin are labeled in red and alpha cells, the arrow shows an alpha cell that spontaneously turned into a beta contrary to previous reports, uc davis researchers showed that the anti-malarial drug artemether did not make alpha cells into new, insulin-producing beta (mark huising, uc

作者们认为,这些结果一方面证明了蒿甲醚可诱导胰岛内分泌细胞去分化,同时也质疑了在糖尿病治疗中利用青蒿素来促进α细胞向β细胞分化转化这一方向。

huising博士说:“最初,我们是希望能够重复他们的发现,但结果是令人遗憾的。”

加州大学戴维斯分校的官网报道在最后指出,这篇论文强调了再现性(reproducibility)的重要性,这是科学研究领域一个长期存在且备受争论的话题。